摘要

通过将含5-碘的分子N-(2,6-二碘羧基苯基)-3,4,5-三碘苯甲酰胺(DCPTB)偶联到聚合物上，将脂肪族市售医用级聚氨酯Tecoflex80A制成不透射线骨干。DCPTB是通过使用二环己基碳二亚胺偶联4-氨基-3,5-二碘苯甲酸和3,4,5-三碘苯甲酸合成的。由此获得的不透射线聚氨酯通过IR、TGA、DSC和X-射线照相术表征。通过优化反应条件，可以在聚合物中加入约8%的碘(wt/wt)，以实现几乎与2mm厚的铝楔相当的射线不透性。然而，产物在热特性上不同于起始聚合物。起始聚合物显示出两个吸热转变，第一个是由于软链段的玻璃化转变，第二个是由于硬链段的破坏。修改后，第二个转变转移到较低的温度，而第一个转变保持不变。此外，与起始聚合物相比，改性聚合物显示出降低的热稳定性。这些观察结果可以根据最终产品的硬链段之间分子间氢键的减少程度来解释。在许多医疗和相关应用中，预计不透射线的聚氨酯将比其非不透射线的对应物具有显着优势。

一、简介

聚合物生物材料越来越多地用于医疗应用，例如心血管植入物、假体、骨科植入物、伤口敷料和控释装置。非常希望以非侵入方式评估植入物、假体和导管。X射线照相是一种用于此类评估的简单、低成本技术。传统聚合物无法通过X射线和超声波等常用成像技术检测到，因为它们含有C、H、O和N元素，这些元素同时表现出低电子密度和低比重。因此，对不透射线聚合物的研究探索了通过在这些系统中加入重元素来增加聚合物的平均电子密度和比重的方法。

已经报道了许多不透射线聚合物系统的方法。不透射线的聚合物共混物通过将诸如重金属粉末、重元素的无机盐或含有重原子取代基的有机化合物作为与聚合物的物理混合物的形式掺入不透射线的试剂来制备。这些物理混合物形成异质分散体并可能导致最终产品变质。不透射线的聚合物盐复合物是通过将不透射线的重金属盐（例如溴化铋或硝酸铀酰）通过螯合作用结合到适当的聚合物配体中而产生的。乙烯基单体的金属盐（例如丙烯酸钡和锌）已与甲基丙烯酸甲酯共聚，以赋予牙科植入物射线不透性，但这些树脂的离子性质导致显着吸水和随后的水解，导致遮光性丧失。

另一种在聚合物中引入辐射不透性的方法是合成含有共价结合的卤素原子（例如碘或溴）的乙烯基单体，并将这些单体与其他乙烯基单体以小比例共聚合。因此，含碘丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯已被合成并与其他丙烯酸单体共聚，从而使所得聚合物具有良好的射线不透性。

另一种制备不透射线聚合物的可行方法是将含碘分子接枝到预先形成的高分子量聚合物上。该方法已被研究用于通过使用三碘苯甲酸、碘丘胺酸和碘番酸酰化聚（甲基丙烯酸2-羟乙酯）珠来制备不透射线的水凝胶球形颗粒。可以通过该方法制备具有超过30wt％碘且具有优异辐射不透性的颗粒。以类似的方式，Mottu等人通过将三碘苯甲酸与纤维素的羟基偶联，使纤维素不透射线。可能用作栓塞剂。

多年来，聚氨酯一直被用作血液接触材料，因为它们具有出色的机械性能，可以针对特定应用进行调整。聚氨酯可用于全人造心脏、心脏瓣膜、乳腺植入物、起搏器连接器、导管、血管支架、缝合材料和控制药物释放的基质。导管和支架有时制成不透射线的以进行非侵入性评估。在医疗和相关应用中，表现出X射线对比特性的聚氨酯将比其非不透射线的对应物具有明显的优势。载有钽的聚氨酯微球作为不透射线的栓塞剂已有报道。不透射线聚氨酯也已用于肝动脉栓塞术。

市面上有许多不透射线的聚氨酯。这些通过添加剂如硫酸钡、钨、铋盐制成不透射线，其中添加剂在聚合时被引入和分散。金属支架的射线不透性可以通过涂上不透射线的聚氨酯配方来增强。

两项美国专利公开了由聚氨酯、二碘苯甲酸酯或四碘苯甲酸酯的混合物制备的不透射线聚氨酯-硅树脂网络树脂组合物，而另一项专利则声称使用含有卤素部分（例如溴化乙二醇或二异氰酸酯）的聚氨酯制造透明、不透射线的导管。专利文献还涉及扩链剂如四溴二季戊四醇、二溴单戊二醇和四溴双酚A双(2-羟乙基醚)在制备不透射线聚氨酯中的用途。在专利文献中没有发现与其中含碘化合物共价连接到聚合物主链以赋予氨基甲酸乙酯射线不透性的不透射线聚氨酯的公开。

因此，我们认为值得研究将具有放射对比特性的含碘化合物与聚氨酯偶联以使其X射线不透明的可能性。鉴于含碘乙烯基聚合物是该实验室首次报道的，随后引起了医疗应用领域含碘聚合物的极大兴趣和发展，因此迫切需要了解商业上是否存在可用的医用级聚氨酯可以与一些已经合成的含碘化合物一起进行这项探索性研究。

因此，本工作探索了在不显着损害聚合物的物理和机械性能的情况下，对现有生物医学级聚氨酯进行改性以赋予聚合物射线不透性的可能性。Tecoflex是一种市售的多功能聚氨酯弹性体（ThermedicsInc.，Woburn，USA），是植入体内的极佳材料，可将组织反应或血液凝固降至最低。Tecoflex由聚四亚甲基二醇(PTMG)、4,40-亚甲基双（异氰酸环己酯）(HMDI)和丁二醇制备而成。通过将适当的含碘部分连接到聚合物链的仲氨基官能团上，使Tecoflex不透射线。

二、实验

2.1.材料

一氯化碘（S.DFineChemicals，印度孟买），4-氨基苯甲酸（SISCO，印度孟买），亚硝酸钠（Glaxo，印度孟买），碘化钾（SpectrochemLtd.，印度孟买），焦亚硫酸钠（BDH）,Poole,England),dicyclohexylcarbodiimide(DCC),dimethylaminopyridine(DMAP),(Sigma-Aldrich,MO,USA)无需进一步纯化即可使用。N,N0-二甲基乙酰胺(DMAC)和二甲基甲酰胺(DMF)（S.DFineChemicals，孟买，印度）在减压下蒸馏并保持在4A分子筛以上。氯仿、己烷和四氢呋喃(THF)分别用氯化钙和钠丝干燥，使用前蒸馏。聚氨酯(Tecoflex80A)在使用前减压干燥6小时。

2.2.方法

2.2.1.4-氨基-3,5-二碘苯甲酸和3,4,5-三碘苯甲酸的合成

4-氨基-3,5-二碘苯甲酸和3,4,5-三碘苯甲酸的制备是根据Vogel报道的程序进行的。

2.2.2.三碘苯甲酸与Tecoflex的偶联

2.2.2.1.通过DCC耦合。在装有氯化钙保护管的毫升圆底(R.B)烧瓶中，将Tecoflex(0.75g)溶解在无水THF中，向其中加入三碘苯甲酸(0.75g,1.mol)、DCC(0.31g,1.5加入mol)和DMAP(0.g,1.mol)并在0±1C下磁力搅拌1小时，然后在室温下搅拌12小时。过滤反应混合物以除去二环己基脲(DCU)，将溶液浓缩并倒入甲醇中以分离聚合物。真空干燥后得产品0.75g。

2.2.2.2.通过三碘苯甲酰氯偶联。三碘苯甲酸(1g)与20ml亚硫酰氯一起回流8小时，将其转化为三碘苯甲酰氯。在减压下蒸馏掉过量的亚硫酰氯。将形成的酰氯溶解在无水氯仿中并从无水己烷中重结晶。产品收率为95%。将Tecoflex(0.5g)溶解在mlR.B烧瓶中的15ml无水氯仿中，并将溶解在5ml相同溶剂中的0.5g三碘苯甲酰氯添加到该溶液中。在两滴吡啶存在下，将反应混合物在磁力搅拌下回流12小时。过滤除去任何不溶解的物质后，浓缩溶液并通过从甲醇中再沉淀分离聚合物。所得产物在80±1C下减压干燥。产量0.56克。

2.2.3.N-(2,6-二碘羧基苯基)-3,4,5-三碘苯甲酰胺(DCPTB)的合成

通过偶联4-氨基-3,5-二碘苯甲酸和3,4,5-三碘苯甲酸进行合成。将4-氨基-3,5-二碘苯甲酸(1g,2.57mol)和3,4,5-三碘苯甲酸(1.29g,2.57mol)溶解在15mlDMF中在毫升R.B.烧瓶中。向该混合物中加入0.58g(2.83×mol)的DCC和0.g(0.13×mol)的DMAP。将该混合物在室温下磁力搅拌约24小时。过滤沉淀的DCU后，将溶液浓缩并在50±1C下减压干燥4小时。发现产率为95％。将粗化合物溶于10%氢氧化钠并在稀HCl中再沉淀，用蒸馏水充分洗涤，然后用丙酮洗涤并真空干燥。发现该化合物的熔点为C。该化合物的酰氯通过以下方法制备如上所述，DCPTB与亚硫酰氯反应制备三氨基苯甲酰氯。

2.2.4.将DCPTB偶联到Tecoflex

2.2.4.1.在氯仿中。将Tecoflex(0.5g)溶解在mlR.B.烧瓶中的10ml氯仿中。向该溶液中加入溶解在氯仿中的1gDCPTB酰氯。将反应混合物回流12小时。将聚合物溶液浓缩并从甲醇中沉淀。所得产物在减压下干燥。产量0.57克。

2.2.4.2.在DMAC中。将Tecoflex(0.5g)溶解在50mlR.B.烧瓶中的10mlDMAC中。将溶解在10mlDMAC中的DCPTB(0.5g)的酰氯加入到聚合物溶液中。将反应混合物回流（±1C）12小时。将获得的产物浓缩并从甲醇中沉淀。所得聚合物在80±1℃下减压干燥。发现产率为约0.64g。反应也在±1C下进行，以尽量减少可能的聚合物降解。

2.3.特性描述

使用FTIR光谱仪（Nicolet，Model，Madison，WI，USA）记录红外光谱。使用TA热分析仪（TAInstrumentsInc.，ModelSDT，NewCastle，DE，USA）在氮气气氛中以10±1C/min的加热速率进行热分析。使用具有泵、Rheodyne注射器、StyragelHR柱、Millennium32软件和R差示折光仪的WatersHPLC系统，通过GPC测定分子量（Mn和Mw）和分子量分布。使用四氢呋喃作为流动相，流速为1毫升/分钟。使用聚苯乙烯标准品（Polysciences，Warrington，PA，USA）校准仪器。使用标准临床X射线机（通用电气，美国）获得X射线图。聚合物中碘的元素分析由ServiceCentrald’Analyse,CentreNationaldelaRecherche′Scientifique,Verniason,France进行。

三、结果与讨论

为聚氨酯赋予射线不透性的最初尝试包括通过两种方法将现成的三苯甲酰基部分偶联到Tecoflex上；(a)使用DCC直接偶联三碘苯甲酸和(b)通过将三碘苯甲酸转化为其酰氯并在吡啶存在下偶联（方案1）。当反应通过DCC进行时，最终产物没有表现出任何显着的射线不透性。当三碘苯甲酰氯与聚氨酯反应时，发现产物只有很弱的射线不透性（表1）。这些结果表明生成的产品中偶联效率低且碘含量不足。

方案1.将三碘苯甲酰氯偶联到Tecoflex上。

Tecoflex，正在研究的聚氨酯是一种脂肪族聚（醚-聚氨酯），具有仅由异氰酸酯产生的仲-NH官能团，从而限制了可能的反应位点。为了使聚合物充分不透射线，显然应该增加聚合物的碘含量。一种可能的策略是使用具有更多碘原子的分子。因此，我们尝试通过首先将3,4,5-三碘苯甲酸与4-氨基，3,5-二碘苯甲酸偶联来合成每个分子含有五个碘原子的DCPTB，而不是含3-碘的分子（方案2).4-氨基、3,5-二碘苯甲酸和3,4,5-三碘苯甲酸的FTIR光谱如图1所示。4-氨基、3,5-二氨基苯甲酸的光谱（图1a）显示由于–NH在和cm1处伸缩，芳香族–CH在–cm1范围内伸缩，–C=O在cm1处伸缩，–NH在cm1处弯曲。3,4的光谱，5-三碘苯甲酸（图1b）在-cm1区域显示由于–CH拉伸而产生的峰，以及由于在cm1处的–C=O拉伸而产生的峰。DCPTB的光谱（图2）显示–NH在–cm1区域拉伸（仲酰胺），–CH在–2cm1拉伸，–C=O在cm1拉伸，HN–C=O（酰胺I带）在cm1，仲酰胺的酰胺II带，由–C–NH基团在和cm1处的–NH弯曲和–CN拉伸以及在cm1处的–CN拉伸之间的相互作用产生。发现了DCPTB的熔点为C而4-氨基-二碘苯甲酸的熔点为C和3,4,5-三碘苯甲酸的熔点为C。

方案2.N-(2,6-二氨基羧基苯基)-3,4,5-三碘苯甲酰胺(DCPTB)的制备。

图1.4-氨基、3,5-二碘苯甲酸(a)和3,4,5-三碘苯甲酸(b)的红外光谱。

图2.DCPTB的红外光谱。

DCPTB的酰氯在回流下偶联到氯仿中的Tecoflex上（方案3）。所得产品的X射线照相检查表明，该材料再次只是弱辐射不透性，表明聚合物中的碘含量不足（表1）。由于DCPTB是大体积分子，在所用的温和条件下，反应缓慢以将大量分子共价结合到聚合物上。在更具侵略性的条件下，例如温度升高以及用于偶联的介质的极性增加，认为聚氨酯的更多可锚定位点将是可接近的以产生具有足够辐射不透性的聚合物。

方案3.将DCPTB偶联到Tecoflex上。

因此，反应在高温下在DMAC中进行。DMAC是聚氨酯的良好溶剂，通常用于从溶液中浇铸清澈、透明的聚氨酯薄膜。使用吡啶作为催化剂，将DCPTB的酰氯偶联到DMAC中的Tecoflex上。碘分析表明该产品含有8%的碘。

Tecoflex的FTIR光谱（图3a）显示–NH在cm1处伸缩，CH在-cm1处伸缩，羰基在cm1处伸缩。DCPTB耦合Tecoflex的FTIR光谱（图3b)在-cm1区域由于从DCPTB和聚氨酯主链中的-NH拉伸而显示出宽的多条带，在-cm1区域由于-CH拉伸而显示出宽多条带。羰基导致的条带在处观察到聚氨酯主链的拉伸以及由于DCPTB的偶联而导致的拉伸，并且在2cm1处观察到由于DCPTB引起的–C-NH拉伸。最小射线不透性相当于2mm厚度的铝（由Internationaltional标准组织，ISO-）对于检测聚合物树脂中遇到的部分是必要的。从20%的氯仿溶液中铸造的2毫米厚的DCPTB耦合Tecoflex块显示出清晰的X射线图像（图4）。

图3.Tecoflex(a)和DCPTB耦合Tecoflex(b)的红外光谱。

图4.2mm厚度的铝楔(A)、Tecoflex(B)、DCPTB耦合Tecoflex（在1C反应）(C)和DCPTB耦合Tecoflex（在1C反应）(D)的X射线图像).

GPC显示Tecoflex的数均分子量为道尔顿，而DCPTB偶联的Tecoflex的数均分子量为（表2）。因此，反应后分子量显着降低。降解可归因于反应采用的高温(1C)。为避免降解和由此导致的分子量降低，在DMAC中尝试在1C下进行偶联反应。获得的最终产品表明聚合物中含有7.8%的碘（表1）。同样在这种情况下，2毫米厚的DCPTB偶联Tecoflex块显示出清晰的X射线图像（图4）。通过GPC检测所得聚合物的分子量显示数均分子量为道尔顿（表2）。因此，通过降低反应温度，可以显着减少反应过程中聚合物的降解。

通过差示扫描量热法和热重法研究了聚氨酯的热特性。已知聚氨酯分别在硬链段和软链段域中表现出两个玻璃化转变。未改性的Tecoflex显示出两个转变，第一个转变发生在C，这是由于软段（HMDI和PTMG）的玻璃化转变，第二个转变发生在C，这是由于聚氨酯硬段聚集体（HMDI和丁二醇）的解离（图5a）。在1C与DCPTB偶联后，第一个跃迁保持不变，而第二个跃迁发生在C（图5b）。由于硬链段导致的转变降低可以基于聚氨酯链之间的分子间氢键来解释。众所周知，基本上所有的NH基团都与氢键有关，像Tecoflex这样的聚醚氨基甲酸酯中约60%的NH基团与硬嵌段羰基（氨基甲酸酯-氨基甲酸酯氢键）有关，其余与软嵌段醚氧（聚氨酯-软嵌段氢键）。与DCPTB偶联后，可用于氢键的游离NH基团自然会减少，因此链间的氢键不会像未改性的Tecoflex那样广泛。因此，改性聚氨酯中减少的氢键可能是观察到的转变温度降低的原因。此外，附着在聚合物主链上的庞大碘基团可能会阻碍紧密堆积，从而使链条更加柔韧。

图5.Tecoflex(a)和DCPTB偶联Tecoflex（在1C反应）(b)的DSC曲线。

Tecoflex的TGA表明，该聚合物在C下稳定，在C时发生50%的重量损失（图6a）。在DCPTB耦合Tecoflex（在1C耦合）的情况下，降解在C开始，50%的重量损失发生在C（图6b）。聚合物的热稳定性降低可归因于其较低的分子量。但在1C反应后得到的改性Tecoflex也表现出热稳定性下降。降解开始于C，50%的重量损失发生在C（图6c）。在这种情况下，分子量没有显着降低，热稳定性降低应归因于氢键程度的差异。

图6.Tecoflex(a)、DCPTB偶联Tecoflex（在1C反应）(b)和DCPTB偶联Tecoflex（在1C反应）(c)的热重曲线。

四、结语

Tecoflex80A是一种脂肪族生物医学级聚氨酯，通过将DCPTB（一种每分子含有五个碘原子的化合物）偶联到DMAC作为反应介质的氨基甲酸酯主链上，可以使其具有足够的辐射不透性。温和的反应条件，例如在回流下在氯仿中进行反应，不会产生具有足够辐射不透性的产物。在±1C下使用DMAC作为溶剂，尽管获得的产物显示出良好的辐射不透性，但发现发生了显着的聚合物降解。通过将反应温度降低至±1C，可以减少反应过程中聚合物的降解。然而，与母体聚合物相比，所获得的产物显示出降低的热稳定性，这归因于由于聚合物中不可利用的NH基团而导致的氢键合程度的降低。出于同样的原因，与起始聚合物相比，产物中硬链段引起的转变显着降低。降低的热稳定性不足以影响将聚氨酯加工成所需的形状和形式。

此处报道的不透射线聚氨酯有望在血管支架和导管中找到应用，其中不透射线将是一个额外的优势。支架和导管可以由不透射线的聚氨酯制成，或者可以通过涂上不透射线的聚合物来增强射线不透性。

尽管偶联含碘分子（如本研究中报道的那些）预计不会对聚合物的生物相容性产生不利影响，但在任何可能的医学研究之前，应进一步表征改性聚氨酯的生物相容性和机械性能设想了此类不透射线聚氨酯的应用。此类调查将在别处报告。

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